Klinische proeven: episode 1!

Klinische proeven fase 1 zijn de eerste proeven op mensen. Het bijzondere bij oncologie is dat zij niet plaatsvinden bij gezonde personen, maar bij echte kankerpatiënten.

Marie (63) lijdt aan een ongeneeslijke borstkanker. Als laatste mogelijkheid sprak haar oncoloog haar over een klinische fase 1-proef waarvoor momenteel patiënten worden geworven. "Er is weinig kans dat dit geneesmiddel me zal genezen, maar ik ga het toch doen", zegt zij. "Ik zou graag willen dat wat mij overkomt tenminste ergens goed voor is … Wie zal het zeggen? Misschien kan het andere patiëntes in de toekomst helpen?"

Selecteren van ‘goede’ patiënten
Maar denk niet dat iedereen zomaar in aanmerking komt voor een klinische proef, zeker niet bij oncologie! Er gelden verscheidende criteria. Allereerst moeten alle andere oncologische behandelingen doorgaans onsuccesvol zijn geweest. Vervolgens moet de patiënt over de juiste fysiologische, bloed-, lever- en nierfuncties beschikken. Dat is van fundamenteel belang om de toxiciteit en de farmacokinetische respons, met andere woorden de manier waarop het organisme een geneesmiddel metaboliseert, te meten. Ook moet de kanker bij de betrokken patiënt een specifiek profiel hebben, zelfs in een fase 1-proef. Er worden bijna geen ‘algemene’ klinische proeven meer uitgevoerd, waarbij een molecule op om het even welke kanker wordt getest. Tegenwoordig gaan we veel doelgerichter te werk: we concentreren ons op een specifieke moleculaire of genetische afwijking in de kankercellen.

Welke tests vóór fase 1?
Vanzelfsprekend gebeurt er niets zonder de weldoordachte instemming van de patiënten, vooral in fase 1 wanneer het risico van toxiciteit niet kan worden afgewenteld. En terecht: dat is immers een van de eerste dingen die we moeten weten: is de nieuwe molecule ongevaarlijk voor de mens? Bij welke dosis en met welke regelmaat kan hij worden toegediend?
Alvorens op mensen te worden getest, wordt elke nieuwe oncologische behandeling zorgvuldig in het lab bestudeerd. De onderzoekers testen haar allereerst op kankercellen in vitro (1).Als de molecule een aanzienlijk positief effect heeft op de werking van het kankergezwel, wordt ze vervolgens getest op dieren, doorgaans muizen met een menselijk gezwel. Als de molecule ook hier werkt, wordt een dierlijk toxicologisch onderzoek verricht. Als dat onderzoek geruststellend is, kunnen de vereiste toestemmingen worden gevraagd voor een fase 1-proef.

Op zoek naar de ‘perfecte’ dosis
Maar het volstaat niet om een doeltreffende substantie te vinden tegen de werking van het kankergezwel. We moeten ook nog de juiste dosering vinden! Dat wil zeggen een dosis die dezelfde resultaten verschaft als in het laboratorium, maar die niet toxisch is voor mensen (toxiciteitsdrempel). Op dat punt gaan de artsen heel voorzichtig, stap voor stap, te werk. Meestal beginnen we met 3 patiënten. De 1e krijgt 10% van de zogeheten ‘muisdosis’, met andere woorden, de dosis die bij muizen een naar verhouding duidelijke toxiciteit heeft opgeleverd. Een week later ontvangt de 2e patiënt hetzelfde. En weer een week later begint ook de 3e patiënt met dezelfde dosis. Als de drie patiënten de dosis goed verdragen, voeren we die geleidelijk op totdat we bij een dosis uitkomen die niet meer wordt verdragen … Dat is de MTD (‘Maximum Tolerated Dose’), of ten minste de dosis waarmee hetzelfde biochemische streefdoel bereikt wordt als in het lab (2). Bij de minste twijfel begint de proef opnieuw bij een nieuwe groep van 3 patiënten (3).

Op de voet gevolgde patiënten
Elke patiënt die aan een klinische fase 1-proef meedoet, wordt van heel nabij gevolgd door een gespecialiseerd medisch team. De eerste dosis wordt altijd toegekend in het kader van een ziekenhuisopname. Om te bestuderen hoe de geteste substantie zich in het lichaam gedraagt, wordt bij de patiënt in de eerste 24 tot 36 uur meerdere malen bloed, urine en zelfs stukjes weefsel afgenomen. Als alles goed gaat, mag de patiënt eventueel na enkele dagen terug naar huis, maar gedurende de hele klinische proef zal hij of zij 2 à 3 maal per week naar het ziekenhuis moeten komen. De eerste 6 weken zijn cruciaal: in die periode wordt immers een eventuele toxiciteit vastgesteld … En daarmee wordt het lot van de nieuwe molecule beslecht. Geven we het op of gaan we later verder? Meer in de volgende episode!

^{(1) Een proces ‘in vitro’ is een test in een proefbuis of het laboratorium.
(2) Bij immunotherapeutische behandelingen heeft zo'n dosisverhoging geen zin, want de eventuele effecten zijn niet ‘dosisafhankelijk’.
(3) Uiteindelijk doen, al naargelang de proeven, tussen 6 en 9 vrijwilligers mee aan een klinische proef fase 1.}