Klinische studies: fase 2!

De 2de fase van een klinische studie wil de werkzaamheid van een nieuwe behandeling aantonen en meten. In de oncologie variëren het aantal patiënten en de duur van deze fase in functie van wat men wil aantonen. Toelichting.

Wanneer een klinisch onderzoek in fase 1  de biologisch actieve dosis en de maximaal getolereerde dosis van een nieuw medicament heeft vastgelegd, is het tijd voor fase 2! “Nu de toxiciteit bekend is en de dosering is bepaald, moet de mate van effectiviteit van de nieuwe molecule nader gepreciseerd worden”, verduidelijkt Prof. Guy Jerusalem, oncoloog aan het Academisch Ziekenhuis van Luik. “Daarom moet de molecule op meer patiënten getest worden.” 

Hoeveel patiënten?
In de klinische onderzoeksfase 1 wordt slechts een handvol patiënten opgenomen. Hoeveel patiënten zijn dan nodig voor fase 2? “Alles hangt af van wat men wil bewijzen en van de beoogde graad van nauwkeurigheid”, antwoordt Prof. Jerusalem. “Indien het nieuwe geneesmiddel werkzaam is bij meer dan 50 % van de patiënten zal het antitumoraal effect gemakkelijker op te sporen zijn dan wanneer de doeltreffendheid lager, bijvoorbeeld om en bij de 20 %, ligt. In alle gevallen geldt: hoe meer patiënten u in uw onderzoek integreert, hoe kleiner uw statistische foutenmarge zal zijn.”
Voldoende patiënten samenbrengen is niet altijd evident. Vandaag richten de nieuwe therapieën zich op tumoren met zeer specifieke moleculaire eigenschappen. Als het gaat om een vaak voorkomende kankersoort is er geen probleem: dan heeft men genoeg aan enkele centra om voldoende patiënten bijeen te krijgen. Gaat het daarentegen om zeldzame tumoren, dan moeten de farmaceutische bedrijven een beroep doen op tal van centra in verschillende landen om genoeg patiënten te verzamelen met het “juiste profiel”.

Protocol en duur van fase 2
Over het algemeen houden klinische onderzoeken in fase 2 een randomisatie in. De patiënten worden door loting ingedeeld in 2 groepen. De eerste groep krijgt de voor haar ziekte gebruikelijke behandeling voorgeschreven. De tweede groep krijgt het nieuwe geneesmiddel toegediend, soms naast de gebruikelijke behandeling. Meestal is het klinisch onderzoek een dubbelblindproef. Noch de artsen noch de patiënten weten welke behandeling(en) die laatsten krijgen.
“Aangezien de toxiciteit reeds bekend is, worden de behandelingen in fase 2 vaak ambulant uitgevoerd door gespecialiseerde verpleegkundigen die met dit soort protocol vertrouwd zijn”, verduidelijkt Prof. Jerusalem. Elke patiënt die deel uitmaakt van een klinisch onderzoek wordt nauwlettend opgevolgd en op regelmatige basis door zijn/haar oncoloog gezien. “Via een scanner houden wij de evolutie van de tumor en/of uitzaaiingen in het oog. Als de grootte ervan verandert of als nieuwe letsels opduiken, beëindigen we de behandeling die dan als mislukt aangezien wordt.” Indien de toestand van de patiënt het vereist, kan het medische team op elk moment beslissen om het onderzoek voor die patiënt te onderbreken. De patiënt zelf heeft ook het recht om zijn/haar toestemming in te trekken en de deelname te beëindigen.
De duur van een klinisch onderzoek in fase 2 varieert enorm: van enkele weken tot 2 jaar. “Indien de molecule zeer goed aanslaat bij een patiënt engageert het bedrijf er zich gewoonlijk toe om ze ook na het klinisch onderzoek te blijven leveren aan de patiënt. Het gebeurt dat bijzonder efficiënte geneesmiddelen in fase 1 gedurende 10 jaar genomen worden!” Aan de andere kant wordt een klinisch onderzoek niet altijd voltooid. “Indien de molecule geen enkel noemenswaardig effect vertoont bij de eerste 15 of 20 patiënten, houdt het onderzoek daar meestal op.”

Is fase 2 gedoemd te verdwijnen?
De ontwikkeling van het geneesmiddel en de klinische onderzoeken duren alsmaar langer terwijl de duur van de octrooibescherming steeds korter wordt (1). Sinds enkele jaren dreigen de klinische onderzoeken in fase 2 dus te “verdwijnen”, vooral in de oncologie. Het gebeurt steeds vaker dat men de toxiciteit (fase 1A) en de werkzaamheid (fase 1B) van de nieuwe behandeling op hetzelfde ogenblik meet. De sponsor van het onderzoek moet niet opnieuw een tweede dossier indienen bij de Commissie voor bio-ethiek (2). Dat bespaart kostbare tijd. “Dat hoeft niet per se slecht nieuws te zijn”, legt Prof. Jerusalem uit. “Want als het nieuwe geneesmiddel echt werkt, zullen de patiënten er vlugger baat bij hebben.” Op voorwaarde dat de behandeling fase 3 doorstaat…

 ^{(1) In theorie bedraagt de duur van octrooibescherming in Europa 20 jaar. Maar de autorisatieprocedures voor het op de markt brengen van geneesmiddelen nemen zoveel tijd in beslag dat die in de praktijk vaak gehalveerd wordt. Het is echter wel mogelijk om een verlenging van 5 jaar te krijgen. Dat brengt de operationele duur van octrooibescherming op vijftien jaar.
(2) In België moet elke klinische studie goedgekeurd worden door de Commissie voor bio-ethiek van het ziekenhuis waar het onderzoek zal uitgevoerd worden.}